Pesquisa
O Grupo de Química Medicinal (NEQUIMED) conta com uma estrutura modular, distribuída por áreas de atuação, que envolve vários laboratórios:
– Laboratório de quimioinformática
– Laboratório de ensaios calorimétricos
– Laboratório de síntese orgânica
– Laboratório de organismos geneticamente modificados
– Laboratório de ensaios celulares
O NEQUIMED é membro do INSTITUTO NACIONAL DE CIÊNCIA, TECNOLOGIA E INOVAÇÃO FARMACÊUTICA (INCT-if).
PLANEJAMENTO DE NOVOS QUIMIOTERÁPICOS TRIPANOSSOMICIDAS
As estruturas das enzimas gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase glicossomais (GAPDH) dos parasitos tripanossomatídeos Leishmania mexicana e Trypanosoma cruzi foram determinadas por cristalografia de raios X. Eles são os agentes causativos de várias doenças conhecidas coletivamente como leishmanioses e Chagas, respectivamente. Essas enzimas têm elevado grau de identidade mútua e são alvos importantes de substâncias tripanossomicidas. Há diferenças significativas entre elas e a GAPDH de humanos.
As enzimas-alvo diidrooratato desidrogenase (DHODH) e cruzaína de T. cruzi também fazem parte do elenco de alvos que estão sendo usados para a busca de inibidores enzimáticos.
A busca de novas substâncias tripanossomicidas potenciais é realizada através
- (i) do planejamento baseado nas estruturas desses alvos biomacromoleculares e de seus ligantes. Planejamento de inibidores enzimáticos;
- (ii) da modificação molecular de compostos selecionados. Síntese de substâncias químicas bioativas;
- (iii) da determinação experimental do coeficiente de partição, P, como parâmetro descritivo da permeabilidade por calorimetria de titulação isotérmica;
- (iv) dos estudos das interações ligantes-enzimas alvo por biocalorimetria e espectrofotometria. Biotermodinâmica de fármacos.
Modelos in silico que incluam propriedades farmacocinéticas (DMPK) são usados para entender as razões do transporte passivo de substâncias químicas bioativas e assim descrever, particularmente, os fenômenos de absorção. A integração dos métodos experimentais e computacionais para a obtenção de informações de natureza farmacocinética e farmacodinâmica é realizada dentro dos conceitos modernos da química medicinal.
Alvos: GAPDH, DHODH, cruzaína. Formas infectivas tripomastigota e amastigota do Trypanosoma cruzi.
Projetos financiados pela FAPESP 2005/01282-3 e 2008/04127-7
Apoio do CNPq. Processos 2008 e 2009
Bolsas institucional e FAPESP
Projetos de intercâmbio com a indústria farmacêutica brasileira
Valor total dos financiamentos superior a R$ 1 milhão.
Infraestrutura:
Estações Linux para Química Medicinal Computacinal
Biocalorímetro de titulação isotérmica (ITC)
nano-calorímetro de varredura diferencial (n-DSC).
IDENTIFICAÇÃO DE NOVAS ALTERNATIVAS TERAPÊUTICAS PARA O CÂNCER DE PRÓSTATA
O câncer de próstata apresenta elevada incidência dentre as neoplasias em homens de meia-idade, de acordo com dados do DATASUS-INCA. Esta patologia é hormônio-dependente, sendo que o receptor andrógeno (AR) é o alvo dos fármacos antitumorais bicalutamida, flutamida e nilutamida. No entanto, a terapia de supressão dos efeitos androgênicos pode se tornar ineficaz em uma fase tardia e faz-se necessário usar compostos que atuam em outras vias de sinalização que são AR-independentes. O enfoque deste trabalho está voltado à identificação de novas entidades químicas (NCEs) que inibam a sinalização AR-dependente, ou que atuem de forma AR-independente levando à morte celular (por meio da modulação da sinalização celular de mTOR e survivina) constituindo-se uma nova estratégia para o tratamento do câncer de próstata. O trabalho é estruturado a partir da gênese planejada de fármacos, por meio de estudos computacionais baseados nos compostos bioativos conhecidos (LBVS) e nas estruturas de macromoléculas (SBVS) dentre elas o AR, mTOR e survivina, em conjunto com cálculos de propriedades farmacocinéticas; estudos in vitro baseados em células com o uso de citometria de fluxo para observar a mudança fenotípica em linhagens de células que mimetizam o câncer de próstata, além da análise da inibição do ciclo celular. Relações estrutura-atividade (SAR) são usadas no processo de otimização molecular e análise dos modelos e hipóteses estabelecidas na etapa in silico, incluindo a possibilidade de polifarmacologia e estudo de sinalização bioquímica desde as fases iniciais de pesquisa, em busca da integração do conhecimento e exploração do espaço químico-biológico para o câncer de próstata.
Projeto financiado pela FAPESP: 2011/07025-3
Valor financiado total: meio milhão
Infraestrutura:
O Laboratório de Ensaios Celulares (LabECel) estruturado conta com citômetro de fluxo e estações de trabalho em linux para os estudos computacionais.