Planejamento Molecular e o Engajamento do Alvo

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nov 262017
 

O engajamento do alvo em programas de descoberta de fármacos (veja aqui) encompassa a correta descrição e identificação do alvo biomacromolecular tanto em experimentos in vitro (ensaios baseados em células) como in vivo. Seu correto entendimento melhora a capacidade da química medicinal em planejar novos agentes químicos com ação biológica sobre o alvo desejado. Não falo essencialmente sobre o alvo biomacromolecular isolado. Ou seja, a definição do estado de doença com base em um alvo que é produzido de forma recombinante usando um hospedeiro. Esse, muitas vezes, é passível de modulação in vitro em ensaios bioquímicos ou biofísicos. A correta transferência da inibição do alvo in vitro para a ação do agente químico em experimentos baseados em célula (in vitro) ou em animais (in vivo) é essencial para a sua validação como alvo. Além disso, é fundamentalmente necessário que seja descrita a relação estrutura-atividade (SAR) pertinente, sob a pena de fracassar em experimentos ulteriores. Facilitar o engajamento do alvo biomacromolecular, resulta em seletividade com melhor avaliação da fase farmacodinâmica do processo. Evita efeitos off-target e ajuda na validação do alvo. A gênese planejada de fármacos é longa e complexa. Os ensaios in vivo em modelos animais adequados é importante para a transição das fases pré-clínicas para as fases clínicas. A correta indentificação e seleção de animais-modelo é pivotal nesse processo. Naturalmente, o engajamento do alvo deve ser efetivamente avaliado nesse estágio considerando-se, principalmente, que muitos candidatos a fármacos que são descontinuados das fases clínicas o são também por falta de aderência ao alvo previamente imaginado como essencial para a atividade farmacológica de interesse. O pipeline de identificação de pequenas substâncias químicas bioativas deve ser adequado e eficientemente estabelecido em projetos de descoberta e desenvolvimento de novos candidatos a fármacos. Por exemplo, a AstraZeneca identificou recentemente cinco determinantes técnicos que são críticos para o sucesso do projeto (amoedado aqui como os ‘cinco C’s’): o alvo certo, o paciente certo, o tecido certo, a segurança certa e o potencial comercial correto.

Sobre os números do jogo

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out 072017
 
Se analisarmos a lista de descobertas e invenções de fármacos, são os países pioneiros na síntese química (por exemplo, EUA, Reino Unido e Alemanha) que foram os locais de nascimento da indústria de hoje.
Só que não basta fazer a síntese indiscriminada de novas substâncias químicas para encontrar novos fármacos. Por exemplo, quando do advento da química combinatória uma miríade de substâncias químicas poderia (e pode) ser sintetizada. Entretanto, na grande maioria das vezes, sem as  características fármaco-similares necessárias. A verdadeira diversidade química foi perdida enquanto os químicos estavam presos a modelos e reações familiares. O principal motivo disso é a falta de propriedades ajustadas ao espaço químico desejado como, por exemplo, massa molecular (MM), lipofilia (como logP) e área polar de superfície (PSA). Um problema extra refere-se à busca por substâncias isentas de centros estereogênicos que, se negligenciados, podem perfeitamente perder a astúcia natural do mundo L. É claro, há exceções reconhecidas.
Considerando que o espaço químico pode ser o universo (veja aqui), é melhor pensarmos apropriadamente como construí-lo usando, por exemplo, a nossa estratégia em planejamento molecular baseado em hipóteses (veja aqui e aqui). Em nossas hipóteses, entretanto, aparecem algumas sínteses dificeis de fazer. Talvez, entretanto, seja por isso que estejamos decolando para um espaço de acertos. A escadaria para o sucesso é inclinada e exige um ciclo eficiente de planeja-sintetiza-testa-analisa-planeja! Repete o ciclo. Então, os inibidores subnanomolar de cisteíno proteases aparecem e alguns deles matam o Trypanosoma cruzi.
Embora estejamos focados no espaço químico druggable, estamos atentos aos vizinhos.

Descoberta e Desenvolvimento de Fármacos

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mar 232017
 
  1. Estágio atual do NEQUIMED/IQSC/USP: Otimização de Candidatos a Fármacos (SAR).
  2. Objetivo: Candidato a Fármaco em Fase pré-Clínica
  3. Visualização gráfica:

Data Science chega ao NEQUIMED/IQSC/USP

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jan 262017
 

Com o desalento proporcionado pela falta de substâncias químicas apropriadamente qualificadas na gênese planejada de fármacos obtidas por docagem molecular, o NEQUIMED/IQSC/USP implementa uma antiga vocação iniciada por um de seus membros (A neural network analysis for antileishmaniasis compounds, 10.1002/qsar.19970160607). Uma nova estratégia que pode ajudar no processo de descoberta de novos candidatos a fármacos: Aprendizado de Máquinas em sistemas que imitam o cérebro humano e permitem o acesso a enormes quantidades de dados.

Trata-se de uma estratégia computacional inovadora que de maneira rápida e eficiente “ensina” os computadores a encontrar novas substâncias químicas bioativas bem-sucedidas de maneira a suplantar os atuais métodos baseados em computador.

A aprendizagem de máquina engloba muitos tipos de algoritmos – incluindo árvores de decisão, vizinhos mais próximos (mas veja principalmente k-medóides) e redes neurais que “aprendem” a partir de conjuntos de dados de treinamento e, em seguida, fazem predições do mundo real usando coleções de teste e validação. O aprendizado profundo é um tipo sofisticado de rede neural  composta por várias camadas que otimizam as respostas. Essas camadas são compostas de nodos (que imitam os neurônios do cérebro de humanos) e que são disparados na presença de estímulos.

Juntamente com as redes neurais, o NEQUIMED/IQSC/USP também emprega outras duas técnicas de aprendizado de máquinas, random forests (RF) e support vector machine (SVM).

Em conjunto, o elevado nível de abstração dos dados tem permitido identificar novos inibidores de cisteíno proteases de interesse para diferentes modelos de doenças que usam essas proteínas/enzimas como marcadores.

 

fev 132016
 

Os dois medicamentos usados para o tratamento da doença de Chagas são o nifurtimox (CHEMBL290960) e o benzonidazol (CHEMBL110). O primeiro deles não é mais comercializado no Brasil. Entretanto, os efeitos adversos (segurança e toxidez) resultam em baixíssima tolerância dos pacientes que, em geral, abandonam o tratamento antes da cura (em geral, ineficaz).

Estudos realizados pelo DNDi mostraram resultados pré-clínicos com a fexinidazola (CHEMBL1631694, estrutura 2D representada) em animais, nas fases aguda e crônica da doença, com perfil de segurança e eficácia adequado para sustenta a sua avaliação clínica em pacientes. Os estudos de prova-de-conceito (PoC) tiveram início em 2014 na Bolívia em Fase II.

A fexinidazola é um agente antiparasitário que guarda relações estreitas com a benzonidazola. Por exemplo, veja a tabela abaixo:

ME MM(Da) logP PSA HBD HBA NRB
Benzonidazol  260,25  1,32  92,74  1  4  5
Fexinidazola  279,31  2,24 98,17  0  5  5

ME = Entidade Molecular, MM = Massa Molecular, logP = logaritmo do coeficiente de partição calculado, HBD = número de doadores de ligação hidrogênio, HBA =  número de aceitadores de ligação hidrogênio, NRB = número de ligações químicas com rotação livre

Há estudo em realização para avaliar regimes de dosagem da fexinidazola  para o tratamento de pacientes adultos com doença de Chagas (Study to Evaluate Fexinidazole Dosing Regimens for the Treatment of Adult Patients With Chagas Disease).

NEQUIMED/IQSC/USP inicia nova fase de ensaios celulares

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dez 132015
 
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Junior, no LABCEL/NEQUIMED/IQSC/USP

O Aluno de doutorado Junior, bolsista FAPESP, sob a orientação do Prof. Andrei, acaba de ter sucesso na primeira tentativa de realizar ensaios celulares. Usando compostos planejados e sintetizados no NEQUIMED/IQSC/USP, o Junior realizou excelentes experimentos usando a cepa Y do T. cruzi em sua forma amastigota (desenvolvida no LabECel/NEQUIMED/IQSC/USP). Os cinco compostos testados foram ativos e mostraram-se equipotentes ao fármaco controle benzonidazole (aqui e aqui), nos experimentos primários que realizou. Em sua nova fase, o Junior irá realizar os estudos secundários para confirmar a atividade anti-T. cruzi observada.

NEQUIMED10: Celebrating 10 years of the NEQUIMED. Neq10!

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jun 112015
 

Clique Nequimed10 para ver os diapositivos.

A festa foi um sucesso e contou com a participação de todos os membros do NEQUIMED/IQSC/USP incluindo alguns dos ex-membros e também vários outros participantes que abrilhantaram o nosso aniversário. Muito obrigado a todos. Vamos rumo aos próximos 10 anos. Montanari & Andrei.

NEQUIMED10: Celebrating 10 years of the NEQUIMED. Neq10!

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maio 272015
 

NEQUIMED10: Celebrating 10 years of the NEQUIMED.

The Medicinal Chemistry Group is celebrating 10 years of foundation at the IQSC-USP with a set of presentations for the whole community.
28th of May
2 p.m. Carlos A. Montanari & Andrei Leitão
Opening & Historical Background

2:20 p.m. Charles Laughton (The University of Nottingham, UK)
In collaboration with Programa de Pós-Graduação (PPG-IQSC)
POT1: a viable target for cancer chemotherapy?

3 p.m. Conceição A. Minetti (Rutgers University, USA)
Applications of isothermal titration calorimetry in the study of
metal-mediated protein-ligand inhteractions

3:40 p.m. Juliana Cheleski (IFSC, USP)
Understanding virus nuclear egress mediated by protein-protein complex

4 p.m. Closing remarks

Compareçam.

Montanari & Andrei