NEQUIMED/IQSC/USP – Grupo de Química Medicinal e Biológica

O engajamento do alvo em programas de descoberta de fármacos (veja aqui) encompassa a correta descrição e identificação do alvo biomacromolecular tanto em experimentos in vitro (ensaios baseados em células) como in vivo. Seu correto entendimento melhora a capacidade da química medicinal em planejar novos agentes químicos com ação biológica sobre o alvo desejado. Não falo essencialmente sobre o alvo biomacromolecular isolado. Ou seja, a definição do estado de doença com base em um alvo que é produzido de forma recombinante usando um hospedeiro. Esse, muitas vezes, é passível de modulação in vitro em ensaios bioquímicos ou biofísicos. A correta transferência da inibição do alvo in vitro para a ação do agente químico em experimentos baseados em célula (in vitro) ou em animais (in vivo) é essencial para a sua validação como alvo. Além disso, é fundamentalmente necessário que seja descrita a relação estrutura-atividade (SAR) pertinente, sob a pena de fracassar em experimentos ulteriores. Facilitar o engajamento do alvo biomacromolecular, resulta em seletividade com melhor avaliação da fase farmacodinâmica do processo. Evita efeitos off-target e ajuda na validação do alvo. A gênese planejada de fármacos é longa e complexa. Os ensaios in vivo em modelos animais adequados é importante para a transição das fases pré-clínicas para as fases clínicas. A correta indentificação e seleção de animais-modelo é pivotal nesse processo. Naturalmente, o engajamento do alvo deve ser efetivamente avaliado nesse estágio considerando-se, principalmente, que muitos candidatos a fármacos que são descontinuados das fases clínicas o são também por falta de aderência ao alvo previamente imaginado como essencial para a atividade farmacológica de interesse. O pipeline de identificação de pequenas substâncias químicas bioativas deve ser adequado e eficientemente estabelecido em projetos de descoberta e desenvolvimento de novos candidatos a fármacos. Por exemplo, a AstraZeneca identificou recentemente cinco determinantes técnicos que são críticos para o sucesso do projeto (amoedado aqui como os ‘cinco C’s’): o alvo certo, o paciente certo, o tecido certo, a segurança certa e o potencial comercial correto.

1. Estágio atual do NEQUIMED/IQSC/USP: Otimização de Candidatos a Fármacos (SAR).
2. Objetivo: Candidato a Fármaco em Fase pré-Clínica
3. Visualização gráfica:

Com o desalento proporcionado pela falta de substâncias químicas apropriadamente qualificadas na gênese planejada de fármacos obtidas por docagem molecular, o NEQUIMED/IQSC/USP implementa uma antiga vocação iniciada por um de seus membros (A neural network analysis for antileishmaniasis compounds, 10.1002/qsar.19970160607). Uma nova estratégia que pode ajudar no processo de descoberta de novos candidatos a fármacos: Aprendizado de Máquinas em sistemas que imitam o cérebro humano e permitem o acesso a enormes quantidades de dados.

Trata-se de uma estratégia computacional inovadora que de maneira rápida e eficiente “ensina” os computadores a encontrar novas substâncias químicas bioativas bem-sucedidas de maneira a suplantar os atuais métodos baseados em computador.

A aprendizagem de máquina engloba muitos tipos de algoritmos – incluindo árvores de decisão, vizinhos mais próximos (mas veja principalmente k-medóides) e redes neurais que “aprendem” a partir de conjuntos de dados de treinamento e, em seguida, fazem predições do mundo real usando coleções de teste e validação. O aprendizado profundo é um tipo sofisticado de rede neural  composta por várias camadas que otimizam as respostas. Essas camadas são compostas de nodos (que imitam os neurônios do cérebro de humanos) e que são disparados na presença de estímulos.

Juntamente com as redes neurais, o NEQUIMED/IQSC/USP também emprega outras duas técnicas de aprendizado de máquinas, random forests (RF) e support vector machine (SVM).

Em conjunto, o elevado nível de abstração dos dados tem permitido identificar novos inibidores de cisteíno proteases de interesse para diferentes modelos de doenças que usam essas proteínas/enzimas como marcadores.

Junior, no LABCEL/NEQUIMED/IQSC/USP

O Aluno de doutorado Junior, bolsista FAPESP, sob a orientação do Prof. Andrei, acaba de ter sucesso na primeira tentativa de realizar ensaios celulares. Usando compostos planejados e sintetizados no NEQUIMED/IQSC/USP, o Junior realizou excelentes experimentos usando a cepa Y do T. cruzi em sua forma amastigota (desenvolvida no LabECel/NEQUIMED/IQSC/USP). Os cinco compostos testados foram ativos e mostraram-se equipotentes ao fármaco controle benzonidazole (aqui e aqui), nos experimentos primários que realizou. Em sua nova fase, o Junior irá realizar os estudos secundários para confirmar a atividade anti-T. cruzi observada.

NEQUIMED10: Celebrating 10 years of the NEQUIMED.

The Medicinal Chemistry Group is celebrating 10 years of foundation at the IQSC-USP with a set of presentations for the whole community.
28th of May
2 p.m. Carlos A. Montanari & Andrei Leitão
Opening & Historical Background

2:20 p.m. Charles Laughton (The University of Nottingham, UK)
In collaboration with Programa de Pós-Graduação (PPG-IQSC)
POT1: a viable target for cancer chemotherapy?

3 p.m. Conceição A. Minetti (Rutgers University, USA)
Applications of isothermal titration calorimetry in the study of
metal-mediated protein-ligand inhteractions

3:40 p.m. Juliana Cheleski (IFSC, USP)
Understanding virus nuclear egress mediated by protein-protein complex

4 p.m. Closing remarks

Compareçam.

Montanari & Andrei