Planejamento Molecular e o Engajamento do Alvo

O engajamento do alvo em programas de descoberta de fármacos (veja aqui) encompassa a correta descrição e identificação do alvo biomacromolecular tanto em experimentos in vitro (ensaios baseados em células) como in vivo. Seu correto entendimento melhora a capacidade da química medicinal em planejar novos agentes químicos com ação biológica sobre o alvo desejado. Não falo essencialmente sobre o alvo biomacromolecular isolado. Ou seja, a definição do estado de doença com base em um alvo que é produzido de forma recombinante usando um hospedeiro. Esse, muitas vezes, é passível de modulação in vitro em ensaios bioquímicos ou biofísicos. A correta transferência da inibição do alvo in vitro para a ação do agente químico em experimentos baseados em célula (in vitro) ou em animais (in vivo) é essencial para a sua validação como alvo. Além disso, é fundamentalmente necessário que seja descrita a relação estrutura-atividade (SAR) pertinente, sob a pena de fracassar em experimentos ulteriores. Facilitar o engajamento do alvo biomacromolecular, resulta em seletividade com melhor avaliação da fase farmacodinâmica do processo. Evita efeitos off-target e ajuda na validação do alvo. A gênese planejada de fármacos é longa e complexa. Os ensaios in vivo em modelos animais adequados é importante para a transição das fases pré-clínicas para as fases clínicas. A correta indentificação e seleção de animais-modelo é pivotal nesse processo. Naturalmente, o engajamento do alvo deve ser efetivamente avaliado nesse estágio considerando-se, principalmente, que muitos candidatos a fármacos que são descontinuados das fases clínicas o são também por falta de aderência ao alvo previamente imaginado como essencial para a atividade farmacológica de interesse. O pipeline de identificação de pequenas substâncias químicas bioativas deve ser adequado e eficientemente estabelecido em projetos de descoberta e desenvolvimento de novos candidatos a fármacos. Por exemplo, a AstraZeneca identificou recentemente cinco determinantes técnicos que são críticos para o sucesso do projeto (amoedado aqui como os ‘cinco C’s’): o alvo certo, o paciente certo, o tecido certo, a segurança certa e o potencial comercial correto.